RUВ университетском медицинском комплексе Charité – Universitätsmedizin Berlin произошел исторический шаг в практической медицине, изменивший подход к лечению тяжелых наследственных заболеваний крови. 19-летний пациент по имени Mohammad стал первым человеком в Германии, получившим инновационный генотерапевтический препарат Exagamglogene Autotemcel в рамках стандартной медицинской помощи. Данное лекарственное средство, известное также под названием Exa-cel, представляет собой первое в мире официально одобренное терапевтическое решение на основе технологии генетических ножниц CRISPR. Введение модифицированных клеток состоялось в мае в присутствии лауреата Нобелевской премии профессора Emmanuelle Charpentier. Спустя четыре месяца после процедуры молодой человек полностью избавился от зависимости от регулярных переливаний крови и вернулся к полноценной повседневной жизни.
Бремя бета-талассемии и дефицит кислорода
Бета-талассемия является тяжелым врожденным заболеванием, которое при отсутствии адекватной медицинской помощи представляет прямую угрозу для жизни человека. Причиной патологии выступает генетический дефект, нарушающий синтез бета-глобиновых цепей, являющихся ключевым компонентом гемоглобина. Белок гемоглобин содержится в эритроцитах и отвечает за доставку кислорода ко всем органам и тканям организма. При бета-талассемии ткани испытывают постоянный кислородный голод, из-за чего клетки лишаются энергии для осуществления базовых метаболических процессов.
Заболевание начинает проявляться уже в первые месяцы жизни младенца, приводя к развитию тяжелой формы анемии. Пациенты страдают от хронической выраженной утомляемости, интенсивных болей и задержки физического и когнитивного развития. Без проведения своевременного лечения дети с тяжелой формой данной патологии могут погибнуть еще в раннем возрасте. По данным медицинских исследований, ежегодно в мире рождается около 60 000 детей с этой тяжелой наследственной аномалией.
Постоянный дефицит кислорода вынуждает детский организм работать на пределе компенсаторных возможностей. Со временем системное голодание тканей приводит к вторичным изменениям со стороны сердечно-сосудистой системы и внутренних органов. Понимание генетической природы данного заболевания долгое время оставалось лишь теоретическим знанием, однако сегодня международная медицина способна воздействовать непосредственно на первопричину дефекта.
Ограничения традиционной терапии и возрастные рамки
До последнего времени основным методом поддержания жизни пациентов с тяжелой бета-талассемией оставались пожизненные переливания крови, проводимые каждые три недели. Однако регулярные гемотрансфузии неизбежно ведут к развитию опасного осложнения — токсической перегрузке организма железом. Избыток железа постепенно накапливается в жизненно важных органах, вызывая тяжелые поражения печени, сердца и эндокринной системы, что требует непрерывного приема специализированных челатирующих препаратов.
Радикальным методом лечения, способным полностью избавить от заболевания, традиционно считалась аллогенная трансплантация стволовых кроветворных клеток. Для успешного проведения такой операции требуется наличие полностью совместимого донора, поиск которого часто оказывается безуспешным. Кроме того, само вмешательство сопряжено с высоким риском развития смертельно опасных осложнений, включая реакцию «трансплантат против хозяина».
Важным фактором выступают и строгие возрастные ограничения, принятые в гематологии. Как отмечает приват-доцент Dr. Lena Oevermann, руководитель программы по гемоглобинопатиям в Charité, аллогенная трансплантация рассматривается преимущественно для пациентов в возрасте до 14 лет, так как с возрастом вероятность тяжелых осложнений резко возрастает. Пациент Mohammad к моменту обращения уже превысил этот возрастной порог, что исключало проведение классической пересадки донорских клеток.
Первое применение CRISPR после официального одобрения
Технология генетических ножниц CRISPR-Cas9 была впервые описана в 2012 году профессором Emmanuelle Charpentier и ее коллегой Jennifer Doudna, за что в 2020 году исследовательницы были удостоены Нобелевской премии по химии. На основе этого открытия компания CRISPR Therapeutics, созданная при участии Emmanuelle Charpentier, Dr. Rodger Novak и Shaun Foy, совместно с Vertex Pharmaceuticals разработала инновационный продукт Exagamglogene Autotemcel. Председатель правления Charité профессор Heyo K. Kroemer подчеркнул, что внедрение этого метода в регулярное клиническое обслуживание спустя всего 14 лет после фундаментального открытия является выдающейся вехой в истории медицины.
Лечебный процесс представляет собой комплексную клеточную терапию, рассчитанную примерно на 12 месяцев. На первом этапе врачи Charité стимулировали выход собственных кроветворных стволовых клеток пациента из костного мозга в кровь, после чего собрали их с помощью процедуры афереза и направили в специализированную лабораторию производителя в Нидерландах. Там с помощью микромолекулярного инструментария был «включен» ген гамма-глобина, ответственный за производство фетального гемоглобина. Фетальный гемоглобин естественным образом вырабатывается у плода в утробе матери и прекращает синтезироваться после рождения, однако он так же эффективно транспортирует кислород, как и гемоглобин взрослого человека.
После проведения химиокондиционирования для очистки места в костном мозге 28 мая пациент получил инфузию из более чем 900 миллионов собственных отредактированных клеток. За 40 дней уровень фетального гемоглобина в крови достиг 85 процентов от общего объема гемоглобина, а общие показатели крови полностью нормализовались. Как подтверждает PD Dr. Lena Oevermann, через четыре месяца после процедуры пациент больше не нуждается в трансфузиях, его иммунная система полностью восстановилась, а самочувствие оценивается как отличное.
Перспективы для иностранных пациентов в Германии
Препарат Exa-cel получил условное регистрационное удостоверение в Европе в 2024 году для лечения пациентов с гемотрансфузионно-зависимой бета-талассемией и тяжелой формой серповидноклеточной анемии. Лечение данным методом разрешено проводить исключительно в сертифицированных высокоспециализированных центрах, первым из которых в Германии стала университетская клиника Charité. В соответствии с требованиями регуляторных органов, все пациенты, получившие данное лечение, подлежат обязательному медицинскому наблюдению в течение 15 лет для оценки долгосрочной безопасности.
Иностранным пациентам и их семьям, рассматривающим возможность получения инновационной терапии в специализированных немецких центрах, важно понимать структуру и этапы этого лечения. Процедура требует длительного пребывания в клинике, а этап предварительной подготовки включает химиотерапевтическое кондиционирование. Это вмешательство может вызывать временные побочные эффекты, такие как воспаление слизистых оболочек, а также сопряжено с рисками влияния на репродуктивную функцию и функцию печени, что подробно обсуждается на предварительных консультациях.
Для лиц с тяжелыми гемоглобинопатиями появление препаратов на основе CRISPR открывает принципиально новую эпоху. Успешный опыт лечения в Charité показывает, что однократное введение модифицированных клеток способно избавить человека от пожизненной инвалидизирующей зависимости от донорской крови. При планировании поездки на консультацию в немецкий гематологический центр пациентам рекомендуется заранее подготовить полную историю болезни и пройти всестороннее обследование для оценки индивидуальной применимости генотерапевтического протокола.
Источник: Exagamglogene Autotemcel erstmals nach Zulassung in Deutschland eingesetzt