RUУченые и врачи из Universitätsmedizin Mainz совместно с коллегами из медицинских центров Дрездена, Мюнстера и Дортмунда успешно завершили первое клиническое исследование с использованием активированных регуляторных T-клеток, получивших название ATregs (препарат Actileucel). Разработанный компанией ActiTrexx GmbH метод использует регуляторные T-клетки, полученные из крови здоровых доноров, для предотвращения опасной для жизни острой реакции «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации стволовых клеток. Благодаря активации клеток всего за шестнадцать часов вместо их многонедельного выращивания в лаборатории, готовый препарат можно вводить пациенту уже через двадцать четыре часа после изготовления. Первое исследование Phase I/II продемонстрировало высокую безопасность и хорошую переносимость терапии, открывая новые возможности для пациентов с заболеваниями системы крови, отправляющихся на лечение в Германию.
Трансплантация стволовых клеток и риск реакции трансплантат против хозяина
Аллогенная трансплантация стволовых клеток остается основным методом лечения, способным привести к полному выздоровлению пациентов с тяжелыми злокачественными заболеваниями кроветворной системы, такими как острые лейкозы или апластические состояния. При этой процедуре больной получает здоровые стволовые клетки от совместимого донора после предварительной химиотерапии или лучевой терапии, уничтожающей опухолевый клон. Хотя метод дает шанс на долгосрочную ремиссию, он сопряжен с серьезными рисками иммунных осложнений, возникающих из-за взаимодействия между организмом реципиента и донорским трансплантатом.
Самым опасным и распространенным осложнением раннего периода является острая реакция «трансплантат против хозяина», обозначаемая как aGvHD. Данное состояние возникает, когда иммунные клетки, содержащиеся в донорском материале, распознают здоровые ткани реципиента как чужеродные и начинают их атаковать. Основными органами-мишенями при aGvHD становятся кожа, печень и кишечник, что проявляется тяжелыми сыпями, желтухой и выраженным воспалением пищеварительного тракта. В тяжелых случаях реакция представляет угрозу для жизни и существенно снижает успешность проведенной трансплантации.
Природные регуляторные T-клетки, или Tregs, выполняют в организме роль естественных тормозов иммунной системы, удерживая ее от атаки на собственные ткани. Врачи давно знали, что дополнительное введение этих клеток может предотвратить или существенно ослабить иммунный ответ при GvHD. Однако традиционный подход требовал выделения клеток непосредственно из трансплантата совместимого донора и их размножения в специализированных лабораториях на протяжении нескольких недель. Такой длительный процесс производства делает стандартные регуляторные T-клетки недоступными для большинства тяжелобольных пациентов, нуждающихся в срочной помощи.
Принцип метода ATreg: активация вместо многонедельного выращивания
Чтобы преодолеть технологические и временные ограничения, исследователи компании ActiTrexx GmbH из города Mainz разработали принципиально новый подход на основе активации клеток. Вместо сложного и длительного размножения клеток в лаборатории метод ATreg использует регуляторные T-клетки, выделенные из обычной донорской крови здоровых неродственных людей. Эти клетки подвергаются шестнадцатичасовой стимуляции с помощью запатентованного активатора, что существенно усиливает их способность подавлять нежелательные иммунные реакции.
Лабораторные испытания показали, что столь короткая активация значительно повышает естественную способность T-клеток стимулировать иммунную толерантность. В результате для достижения выраженного защитного эффекта требуется существенно меньшее количество клеток. Поскольку клеточный материал не привязан к конкретному донору стволовых клеток, готовый препарат Actileucel можно производить по мере необходимости. Активированные клетки готовы к введению в течение двадцати четырех часов, что превращает индивидуальное многонедельное производство в доступный и оперативный метод лечения.
Научные основы технологии созданы Prof. Dr. Andrea Tüttenberg, сооснователем, генеральным директором и медицинским директором ActiTrexx GmbH, а также исследователем Department of Dermatology в Universitätsmedizin Mainz, и Dr. Helmut Jonuleit, сооснователем, научным директором компании и руководителем исследовательского направления той же клиники. Разработка поддержана Federal Ministry of Education and Research в рамках программы GO-Bio. Исследователи доказали, что генетическая несопоставимость между донором крови и реципиентом не препятствует активированным клеткам эффективно защищать ткани пациента.
Результаты первого клинического исследования ATreg-001
В проспективном открытом многоцентровом исследовании Phase I/II под названием ATreg-001 (номер в реестре EU CT 2024-516599-14-00) приняли участие десять пациентов в четырех ведущих медицинских центрах Германии. В испытании участвовали Universitätsmedizin Mainz под руководством главного исследователя Dr. E. M. Wagner-Drouet, University Hospital Dresden под руководством Prof. Dr. M. Wermke, University Hospital Münster под руководством Prof. Dr. M. Stelljes и St. Johannes Hospital Dortmund под руководством PD Dr. R. G. Meyer. Протокол исследования был одобрен Paul-Ehrlich-Institut и соответствующими этическими комитетами.
Примерно через десять дней после трансплантации стволовых клеток пациенты получали инфузию ATreg в дополнение к стандартной медикаментозной профилактике. В исследовании применялась схема с постепенным повышением дозы на трех последовательных уровнях для детальной оценки безопасности. Несмотря на использование клеток от несовместимых по тканевым факторам доноров крови, введение препарата не вызвало никаких тяжелых побочных эффектов или токсических реакций во время и после инфузии.
Клинические результаты в течение стодневного периода наблюдения после трансплантации превзошли ожидания исследователей. У всех десяти пациентов зафиксировано успешное приживление донорского трансплантата стволовых клеток. Ни у одного из участников не развилась тяжелая острая реакция «трансплантат против хозяина» 3–4 степени, и не было зарегистрировано ни одного случая летальности, связанной с трансплантацией. Это подтверждает высокий профиль безопасности и технологическую выполнимость нового метода.
Что означает данное открытие для пациентов, приезжающих на лечение в Германию
Для иностранных пациентов, планирующих прохождение трансплантации стволовых клеток в университетских клиниках Германии, успешное завершение исследования ATreg-001 является важным практическим шагом. Реакция «трансплантат против хозяина» остается одним из самых серьезных рисков, осложняющих реабилитацию и удлиняющих пребывание в стационаре. Возможность быстрого изготовления защитного клеточного продукта из стандартной донорской крови может существенно снизить частоту тяжелых осложнений у гематологических больных.
Как отмечает Dr. Helmut Jonuleit, эффективное предупреждение реакций иммунной несовместимости с помощью активированных клеток в перспективе может облегчить поиск подходящих доноров стволовых клеток. Если опасная иммунная атака предотвращается клеточным препаратом, строгость критериев генетического соответствия между донором и реципиентом может быть снижена. Это расширит круг потенциальных доноров для больных с редкими генотипами, которым ранее было трудно подобрать полностью совместимый трансплантат.
Пациентам и их близким важно понимать, что терапия ATreg находится на этапе активных клинических испытаний. Следующим шагом станет проведение рандомизированного контрольного исследования с участием более крупной группы больных для подтверждения превосходства метода над стандартной профилактикой. Пациенты, направляющиеся на гематологическое лечение в Германию, могут обсудить со своими лечащими врачами возможность участия в актуальных клинических программах клеточной терапии.
Источник: Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz