ARأعلنت مجموعة بحثية دولية بقيادة علماء من ألمانيا عن نتائج سريرية واعدة للمرحلة الثانية من دراسة دواء mosliciguat التجريبي المستنشق. استهدفت الدراسة المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الرئوي المرتبط بأمراض الرئة الخلالية (PH-ILD)، وهي حالة مرضية معقدة تتطلب حلولاً علاجية مبتكرة. شملت دراسة PHocus الدولية 135 مريضاً بالغاً في 87 مركزاً طبياً موزعة على 20 دولة. وأسفر استخدام دواء mosliciguat كبودرة جافة للاستنشاق عن انخفاض في المقاومة الوعائية الرئوية بنسبة 56.3 بالمائة مقارنة بالدواء الوهمي عند الأسبوع 16، مع تحسن ملموس في القدرة على ممارسة التمارين البدنية. وتدعم هذه النتائج البرنامج السريري للمرحلة الثالثة PHrontier الجاري حالياً والذي يضم نحو 375 مريضاً.
ارتفاع ضغط الدم الرئوي المرتبط بأمراض الرئة الخلالية
تشكل أمراض الرئة الخلالية مجموعة متنوعة من الاضطرابات المزمنة التي تتميز بالالتهاب المستمر وتليف أنسجة الرئة. ومع تقدم التغيرات الهيكلية في الرئتين، يمتد التضرر إلى الأوعية الدموية الرئوية، مما يؤدي إلى ضيق الشرايين وزيادة المقاومة أمام تدفق الدم. يفرض هذا الوضع عبئاً إضافياً كبيراً على البطين الأيمن للقلب الذي يضطر للعمل بجهد مضاعف لضخ الدم عبر الرئتين.
يعاني المرضى المصابون بهذا الجمع بين المرض الخلالي والتأثر الوعائي من ضيق متزايد في التنفس وإجهاد بدني شديد وانخفاض ملحوظ في القدرة على الحركة. ويؤدي ظهور ارتفاع ضغط الدم الرئوي إلى تفاقم الحالة الصحية العامة والمآل المستقبلي للمرضى، مما يجعل توفير خيارات علاجية موجهة ومأمونة حاجة ملحة في الطب الرئوي الحديث.
تؤدي عمليات الالتهاب المزمن والإجهاد التأكسدي في الأنسجة المتضررة إلى تعطيل المسارات الكيميائية الحيوية المسؤولة عن توسيع الأوعية الدموية. وتواجه العلاجات التقليدية صعوبة في تحقيق تأثير موجه للأوعية الرئوية دون التسبب في تأثيرات جانبية عامة على ضغط الدم في الجسم.
معايير التشخيص والمبادئ العلاجية الحالية في ألمانيا
يعتمد تشخيص أمراض الأوعية الدموية الرئوية في المراكز والستشفيات الجامعية المتخصصة في ألمانيا على تقييم شامل ودقيق. يتم إجراء فحص صدى القلب (Echocardiography) كخطوة أولية لتقييم حجم ووظيفة البطين الأيمن وتقدير الضغوط الرئوية. ولتأكيد التشخيص بدقة، يخضع المريض لقسطرة القلب الأيمن لقياس المقاومة الوعائية الرئوية والضغوط الشريانية بشكل مباشر.
يمتلك البحث العلمي في جيسن تاريخاً طويلاً في دراسة مسار أكسيد النيكريك — غوانيلات سيكلاز المنحل — غوانوسين أحادي الفوسفات الحلقي (NO–sGC–cGMP). وقد أثمر التعاون السابق بين الباحثين في جيسن وعلماء أدوية بقيادة Johannes-Peter Stasch في شركة Bayer عن تطوير عقار riociguat، وهو أول محفز لإنزيم sGC حصل على الموافقة لعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي والشكل الخثري المزمن. وحصل هذا الإنجاز على جائزة المستقبل الألمانية (Deutscher Zukunftspreis) من رئيس الجمهورية الاتحادية عام 2015.
ومع ذلك، تعمل محفزات sGC التقليدية بشكل أساسي على الإنزيم الحاوي على الهيم. وفي حالات الإجهاد التأكسدي المزمن، يفقد الإنزيم مجموعات الهيم ويفقد استجابته لأكسيد النيتريك. كما أن تناول الموسعات الوعائية عن طريق الفم قد يؤدي إلى انخفاض ضغط الدم الشرياني العام في الجسم، مما يحد من إمكانية زيادة الجرعات العلاجية لدى بعض المرضى.
الآلية المبتكرة والنتائج السريرية لدواء mosliciguat
يمثل دواء mosliciguat جيلًا جديداً كمنشط لإنزيم sGC. وبخلاف المحفزات التقليدية، يستهدف منشط sGC الشكل المؤكسد والخالي من الهيم من الإنزيم، والذي يتراكم تحديداً في الأوعية الدموية الرئوية المتضررة. ويؤدي توصيل الدواء مباشرة عبر استنشاق البودرة الجافة إلى إعادة تصنيع cGMP محلياً في الرئتين، دون إحداث توسع وعائي عام أو هبوط في ضغط الدم في باقي الجسم.
تم إثبات المبدأ السريري الأول للدواء في دراسة ATMOS من المرحلة 1b والمطبوعة في مجلة Thorax الطبية. وأظهر المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي أو المزمن الانصمامي انخفاضاً مستمراً في المقاومة الوعائية الرئوية بعد جرعة استنشاق واحدة، مع ملاءمة أمان عالية ودون تغيرات ذات أهمية في ضغط الدم العام.
تلت ذلك دراسة PHocus الدولية للمرحلة الثانية التي شارك في قيادتها أطباء وباحثون بارزون مثل Werner Seeger و Ardeschir Ghofrani و Friedrich Grimminger و Khodr Tello من Institute for Lung Health (ILH) و German Center for Lung Research (DZL) و Universities of Giessen and Marburg Lung Center (UGMLC) بالتعاون مع شركة Pulmovant. أظهرت النتائج انخفاضاً بنسبة 56.3% في المقاومة الوعائية الرئوية مقارنة بالدواء الوهمي عند الأسبوع 16، وزيادة في مسافة اختبار المشي لمدة 6 دقائق بمقدار 35.2 متراً عند الأسبوع 16 و52.7 متراً عند الأسبوع 24، بالإضافة إلى تحسن مستويات NT-proBNP.
الأهمية السريرية والآفاق المتاحة للمرضى الدوليين
أظهرت نتائج المرحلة الثانية ثباتاً في التأثير الإيجابي لدواء mosliciguat عبر مختلف المجموعات الفرعية للمرضى، بغض النظر عن طبيعة المرض الخلالي الأساسي أو العلاجات المضادة للتليف المصاحبة. وعلى الرغم من أن الدواء لا يزال في المراحل التجريبية ولم يتم اعتماده بعد للتداول الروتيني، إلا أنه يمثل خطوة هامة نحو تطوير علاجات موجهة لهذه الفئة من الأمراض.
يجري حالياً تنفيذ المرحلة الثالثة من الدراسة العالمية PHrontier برعاية شركة Pulmovant، والتي تخطط لاختبار الدواء على حوالي 375 مريضاً بمرض PH-ILD. تركز نقطة النهاية الرئيسية للدراسة على قياس التغير في مسافة اختبار المشي لمدة 6 دقائق بعد 24 أسبوعاً من العلاج، إلى جانب تقييم الوقت حتى حدوث أي التراجع السريري ومؤشرات المقاومة الوعائية.
بالنسبة للمرضى الذين يقصدون المستشفيات والمراكز الرئوية المتخصصة في ألمانيا للتشخيص والعلاج، تعكس هذه التطورات المستوى المتقدم للرعاية الطبية المستندة إلى الأبحاث. توفر زيارة المراكز الأكاديمية التابعة لشبكة DZL إمكانية الوصول إلى تقييمات تشخيصية دقيقة، واستشارات طبية مع خبراء متعددي التخصصات، ومناقشة الخيارات العلاجية الحديثة المتاحة.