RUМеждународная исследовательская группа под руководством специалистов из Германии представила многообещающие результаты второй фазы клинического исследования PHocus. В центре внимания находится экспериментальный ингаляционный препарат mosliciguat, разработанный для лечения пациентов с легочной гипертензией, ассоциированной с интерстициальными заболеваниями легких (PH-ILD). В исследовании приняли участие 135 взрослых пациентов из 87 медицинских центров в 20 странах мира. Применение ингалятора позволило снизить легочное сосудистое сопротивление на 56,3 процента по сравнению с плацебо к 16-й неделе терапии и заметно улучшило физическую выносливость пациентов. В настоящее время уже стартовала глобальная третья фаза клинических испытаний, в которой примут участие около 375 человек.
Легочная гипертензия при интерстициальных заболеваниях легких
Интерстициальные заболевания легких представляют собой обширную группу патологий, сопровождающихся хроническим воспалением и прогрессирующим рубцеванием (фиброзом) легочной ткани. Со временем поражение сосудистого русла легких приводит к развитию вторичной легочной гипертензии. В этих условиях правому желудочку сердца приходится работать с повышенной нагрузкой, чтобы проталкивать кровь через суженные легочные артерии. Это вызывает структурную перестройку миокарда и приводит к развитию правожелудочковой недостаточности.
Пациенты с таким диагнозом страдают от нарастающей одышки, выраженной слабости и ограниченной физической активности. Развитие легочной гипертензии существенно ухудшает общий прогноз и качество жизни больных. При этом выбор эффективных и безопасных медикаментозных средств для данной категории пациентов остается крайне ограниченным, что создает высокую необходимость в разработке специализированных патогенетических методов лечения.
Окислительный стресс и воспалительные процессы в пораженных легких повреждают ключевые ферментные системы, отвечающие за расслабление сосудов. Стандартные системные препараты часто оказываются недостаточно эффективными или вызывают нежелательные побочные эффекты во всем организме, поэтому ученые сосредоточились на поиске решений, действующих непосредственно в очаге поражения.
Диагностика и классические подходы к лечению в Германии
В специализированных немецких пульмонологических центрах диагностика патологии сосудов легких опирается на комплексный подход. На начальном этапе проводится эхокардиография для оценки размеров и функции правого желудочка сердца, а также измерения давления в легочной артерии. Окончательный диагноз и степень тяжести сосудистых нарушений подтверждаются с помощью катетеризации правых отделов сердца, которая позволяет точно измерить легочное сосудистое сопротивление.
Многолетние исследования сигнального пути нитроксид — растворимая гуанилатциклаза — циклический гуанозинмонофосфат (NO–sGC–cGMP), проводимые учеными в Гиссене, ранее уже привели к научному прорыву. В сотрудничестве с фармацевтическими исследователями под руководством Johannes-Peter Stasch из компании Bayer был создан riociguat — первый стимулятор sGC, одобренный для лечения легочной артериальной гипертензии и хронической тромбоэмболической легочной гипертензии. В 2015 году эта разработка была удостоена Премии Президента Германии в области науки и инноваций (Deutscher Zukunftspreis).
Однако классические стимуляторы sGC действуют преимущественно на фермент, содержащий гем. При тяжелых хронических воспалениях легких и выраженном окислительном стрессе фермент теряет гем и становится нечувствительным к оксиду азота. Кроме того, пероральный прием системных сосудорасширяющих средств может вызывать падение артериального давления во всем теле, что ограничивает их применение у ряда тяжелых больных.
Инновационный механизм и результаты исследований mosliciguat
Препарат mosliciguat представляет собой активатор sGC нового поколения. В отличие от стимуляторов, он способен воздействовать именно на окисленную и лишенную гема форму фермента sGC, которая накапливается в хроногенно измененных сосудах легких. Доставка вещества непосредственно в дыхательные пути с помощью порошкового ингалятора позволяет восстановить синтез cGMP локально в легких, избегая при этом выраженного системного расширения сосудов и гипотонии.
Первое клиническое подтверждение концепции было опубликовано в журнале Thorax по результатам исследования 1b фазы ATMOS. У пациентов с легочной артериальной гипертензией и хронической тромбоэмболической легочной гипертензией разовая ингаляция mosliciguat вызывала стойкое снижение легочного сосудистого сопротивления. Побочные эффекты были преимущественно легкими, а значимых изменений системного артериального давления зафиксировано не было.
Затем последовало международное исследование 2 фазы PHocus, организованное при участии спонсорской компании Pulmovant. В нем принимали участие ученые из Institute for Lung Health (ILH), German Center for Lung Research (DZL) и Universities of Giessen and Marburg Lung Center (UGMLC), включая ведущих исследователей Werner Seeger, Ardeschir Ghofrani, Friedrich Grimminger и Khodr Tello. К 16-й неделе снижение легочного сосудистого сопротивления составило 56,3% по сравнению с плацебо. Дистанция в тесте 6-минутной ходьбы увеличилась на 35,2 метра к 16-й неделе и на 52.7 метра к 24-й неделе. Также отмечено улучшение уровня маркера NT-proBNP и показателей функции правого желудочка.
Значение результатов и перспективы для международных пациентов
Результаты исследования 2 фазы подтверждают высокую воспроизводимость эффекта mosliciguat у различных групп пациентов, независимо от исходного характера интерстициального поражения легких или сопутствующей противофибротической терапии. На данный момент препарат остается экспериментальным и еще не зарегистрирован для повседневного клинического применения, однако он демонстрирует высокий потенциал в области легочной васкулярной медицины.
В настоящее время уже начато международное исследование 3 фазы PHrontier, в которое планируется включить около 375 пациентов с PH-ILD. Главной конечной точкой исследования станет изменение дистанции 6-минутной ходьбы через 24 недели лечения, а также оценка времени до возможного клинического ухудшения и динамика показателей легочного сопротивления и NT-proBNP.
Для пациентов, направляющихся на обследование или лечение в специализированные пульмонологические клиники Германии, эти данные означают расширение диагностических и экспертных возможностей. При посещении академических центров, входящих в сеть DZL, пациенты могут обсудить с лечащим врачом наиболее современные подходы к терапии, участие в актуальных международный клинических программах и индивидуальную тактику ведения легочной гипертензии.